Page 39 Volume 20 - N2 - 2012

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pré-sináptica aos recetores metabotrópicos Activação microglial
GABA inibe a libertação de neurotransmisso-
B
res excitatórios, reduzindo, desta forma, a trans-
missão nociceptiva . A ação do GABA por liga-
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ção aos recetores GABA é dependente da
A
–
concentração intracelular de Cl , a qual é deter-
minada, nos neurónios do sistema nervoso adul- Stress © Permanyer Portugal 2012
to, pela atividade do KCC2, um importante co- oxidativo
transportador de cloro e potássio. O KCC2 tem
como função enviar o Cl para o meio extracelu-
–
–
lar, mantendo a concentração de Cl inferior no
meio intracelular. A ligação do GABA ao recetor
GABA
ionotrópico GABA induz entrada de Cl , que se GABA
–
A
desloca do meio de maior concentração para o – GABA KCC2
de menor concentração, e resulta em polariza- Cl –
ção da membrana neuronal. Desta forma, verifi- Cl – GABA A Cl
ca-se um bloqueio do impulso nervoso mediado
pela ação pós-sináptica do GABA. Em situações
de dor neuropática, epilepsia e durante o desen-
volvimento embrionário, condições caracteriza-
das por uma redução na expressão e funciona-
lidade do KCC2 e, consequentemente, um Neurónio nociceptivo
–
aumento da concentração intracelular de Cl , o
GABA exerce efeitos excitatórios ao ligar-se ao
recetor GABA , uma vez que promove a saída Figura 2. Esquema-resumo das alterações da medula
espinhal durante a NDD. O aumento da atividade dos
A
–
de Cl , induzindo despolarização da membrana neurónios nociceptivos da medula espinhal deve-se
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e ativação neuronal . Com base nestes dados, parcialmente à perda de inibição local mediada pelo
as alterações no sistema GABA/KCC2 detetadas neurotransmissor inibitório GABA, induzida pela
no rato com NDD 28,31 podem estar na base da diminuição da expressão do cotransportador iónico
KCC2 na medula espinhal durante a diabetes. As
hiperatividade neuronal e sintomatologia doloro- alterações parecem ser mediadas pelo aumento da
sa associada à diabetes. De facto, embora se ativação das células microgliais e por stress oxidativo.
tenha verificado que a expressão de GABA se
encontra significativamente aumentada na me-
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dula espinhal de animais diabéticos , a diminui-
ção de expressão de KCC2 nestes animais 28,31
parece comprometer a ação inibitória pós-sináp-
tica deste neurotransmissor, tendo sido demons- recetores GABA , baclofeno, se mostrou signifi-
B
trado que o GABA exerce efeitos excitatórios . cativamente reduzido na medula espinhal de Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação.
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A corroborar esta hipótese, há estudos que de- animais diabéticos , o que parece dever-se à
monstram que a normalização da expressão de diminuição da expressão da subunidade B do
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KCC2 na medula espinhal de ratos diabéticos referido recetor . Coletivamente, as alterações
reverte a hiperatividade dos neurónios nocicep- neuroquímicas identificadas na medula espinhal
tivos da medula espinhal e reduz a dor 34,35 . A durante a NDD deverão contribuir para aumentar
redução na expressão de KCC2 e o consequen- a transmissão da informação nociceptiva para
te efeito na neurotransmissão espinhal GABAér- centros mais altos do neuroeixo.
gica poderá dever-se ao aumento de ativação
microglial e ao stress oxidativo detetados na me- Alterações supraespinhais
dula espinhal de ratos diabéticos (Fig. 2). De fac- A informação nociceptiva é controlada a nível
to, a inibição da microglia com minociclina e o encefálico por circuitos neuronais complexos,
tratamento antioxidante com ácido α-lipóico me- que se encontram profundamente interconectados
lhora a expressão de KCC2, reverte a hiperativi- e ligados a áreas envolvidas na modulação de
dade espinhal e apresenta efeitos antinocicepti- parâmetros cognitivos e afetivos, e que condi-
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vos 32,33 . Tal como o GABA, a ação pós-sináptica cionam as respostas à dor . Considerando a
da glicina, outro neurotransmissor inibitório da sua relação anatómica e funcional, é provável que
medula espinhal, depende das concentrações alterações na transmissão nociceptiva a nível es-
–
de Cl e, consequentemente, da expressão de pinhal se reflitam na atividade do tálamo e PAG e,
KCC2 . Assim, é provável que a diminuição da consequentemente, na atividade dos núcleos en-
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expressão de KCC2 durante a NDD reduza o volvidos na modulação descendente da dor que
efeito inibitório da glicina, contribuindo ainda são alvo da ação da PAG, nomeadamente do RVM
mais para a facilitação da transmissão nocicep- e dos grupos de neurónios noradrenérgicos da
DOR tiva espinhal. O papel pré-sináptico do GABA ponte (A5-A7) (Fig. 1). Por sua vez, a ativação das
vias descendentes deverá modular a atividade
parece também estar diminuído durante a diabe-
38 tes, uma vez que o efeito inibitório do agonista dos dos neurónios nociceptivos da medula espinhal.