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F. Lourenço Moreira Neto, J.M. Castro-Lopes: Envolvimento dos Receptores Metabotrópicos do Glutamato na Dor Crónica: Estudo Experimental
Redução da expressão do ARNm para o então ser especulado que a redução na expressão do ARNm
mGluR1, mGluR4 e mGluR7 no VB e Po para o mGluR4 e mGluR7 detectada nos ratos monoartríticos
irá levar a uma diminuição da acção inibitória desses rece-
O decréscimo da expressão do ARNm para o mGluR1, 4 ptores na libertação de GABA, resultando num aumento da
e 7 nos ratos monoartríticos ocorreu bilateralmente na maioria actividade GABAérgica inibitória no VB. Desta forma, o au-
dos casos, mas foi mais pronunciado no VPL, VPM e Po mento da actividade neuronial observada nesta região em
contralaterais ao membro afectado. Estes dados estão de ratos monoartríticos, e que foi revelada pelo aumento da
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acordo com o conhecido papel dos núcleos VB e Po no actividade metabólica , irá ser compensado.
processamento sensitivodiscriminativo dos influxos nóxi- No seu conjunto, a redução da expressão do ARNm para
cos 6,11,12 , e com a activação bilateral de neurónios talâmicos o mGluR1, 4 e 7 nas células de núcleos de transmissão
em ratos monoartríticos, como revelado por mapeamento talâmicos, contribui possivelmente para um decréscimo da
com 2-DG . excitabilidade do circuito tálamo-cortico-talâmico aumenta-
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Na medula espinhal, estudos anteriores in vivo sugeriram da devido ao contínuo influxo nociceptivo originado pela
o envolvimento do grupo I (mGluR1 e mGluR5) no processa- monoartrite. Embora o Sub e o Pf também estejam implica-
mento nociceptivo, em particular em estados de dor prolon- dos no processamento da dor 6,13-16 , a expressão do ARNm
gados 41,43,44,46,133 . Anticorpos contra o mGluR1 e o mGluR5 para o mGluR1, 4 e 7 não se encontrou significativamente
aplicados intratecalmente tiveram uma actividade antinoci- alterada nesses núcleos de ratos monoartríticos, com a
ceptiva em modelos de dor neuropática , assim como em excepção de um decréscimo casual da expressão do ARNm
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dor persistente induzida por agonistas dos mGluR do grupo para o mGluR1 no Pf de ratos com 2 dias de inflamação. É
I. Além disso, a deleção selectiva na medula espinhal da portanto, possível que esses subtipos de mGluR não este-
expressão do mGluR1 por aplicação de um oligonucleótido jam muito envolvidos na modulação da hiperexcitabilidade
construído contra este subtipo (oligonucleótido antisense) crónica nesses núcleos em particular.
anulou as respostas nociceptivas comportamentais e electro-
fisiológicas, sem afectar as respostas a estímulos inócuos em Aumento da expressão do ARNm
neurónios espinhais multirreceptivos . Estes dados corrobo- para o mGluR3 no Rt
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raram estudos anteriores onde foi proposto um importante
papel para o subtipo mGluR1 no processamento do influxo Em contraste com a redução na expressão do ARNm
nociceptivo persistente 46,133 . A nível talâmico, tanto os iGluR para o mGluR1, 4 e 7 no VB e Po, a expressão do transcrip-
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como os mGluR estão envolvidos na transmissão sensitiva , to para o mGluR3 aumentou bilateralmente no Rt dos ratos
e potenciais pós-sinápticos excitatórios de origem cortical monoartríticos. Foi recentemente demonstrada um aumento
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são reduzidos por antagonistas dos mGluR do grupo I . A bilateral da expressão do ARNm para o mGluR3 na medula
maior abundância do subtipo mGluR1 no tálamo relativamen- espinhal de ratos jovens com uma inflamação periférica
te ao mGluR5, verificada na primeira parte deste trabalho, e unilateral na pata posterior induzida por radiação ultraviole-
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a participação do primeiro nas respostas electrofisiológicas ta . A aplicação intratecal de agonistas selectivos para os
dos neurónios do VB aos estímulos nóxicos 49,53 sugerem que mGluR do grupo II produziu efeitos mistos (facilitatórios e
o mGluR1, e não o mGluR5, seja o subtipo do grupo I mais inibitórios) nas respostas neuroniais ao estímulo nóxico da
implicado no processamento talâmico dos estímulos nóxicos. medula espinhal de ratos normais , enquanto que em ratos
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Vários estudos demonstraram que o mGluR1 está localizado com uma inflamação induzida pela injecção de carragenina
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pós-sinapticamente na periferia de dendrites de neurónios só foram observados efeitos inibitórios . Isto sugere que
talâmicos de transmissão que recebem aferências corti- uma inflamação periférica também pode induzir alterações
cais 51,101,102 . Foi proposto que a activação de mGluR do grupo nos mecanismos de processamento da nocicepção a nível
I induz a excitação sináptica nos neurónios de transmissão, espinhal dos mGluR do grupo II.
e que as respostas destas células aos estímulos nóxicos O Rt rodeia dorsolateralmente os outros núcleos talâmi-
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dependem do recrutamento de transmissão corticotalâmica . cos e separa-os do córtex cerebral. Deste modo, desempe-
Tendo isto em consideração, pode-se pôr a hipótese de que nha um papel primordial na modulação do influxo cortico-
a diminuição da expressão do ARNm para o mGluR1 reflecte talâmico e talamocortical pois recebe colaterais das fibras
a existência de um mecanismo compensador, que contraba- que ligam as duas regiões . No Rt existe um elevado
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lança o maior recrutamento de transmissão corticotalâmica número de neurónios inibitórios GABAérgicos que projectam
induzida pelos estímulos nóxicos. Devido a esta diminuição para outros núcleos talâmicos, incluindo o VB e o Po . Num
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as células de transmissão ficariam menos activadas, induzin- estudo recente, foi demonstrado que um agonista selectivo
do uma redução da activação talamocortical, e na sua globa- para os mGluR do grupo II causou uma hiperpolarização de
lidade compensando a excitabilidade aumentada dos circui- pequena amplitude da membrana de neurónios do Rt, e que
tos tálamo-cortico-talâmicos. esta acção inibitória foi motivada pela activação de recep-
A expressão do ARNm para o mGluR4 e mGluR7 também tores pós-sinápticos, uma vez que persistiu mesmo na pre-
foi reduzida nos núcleos do VB e no Po de ratos monoartrí- sença de TTX . Estes resultados levantam a possibilidade
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ticos, mas apresentou padrões temporais distintos para cada de que os influxos glutamatérgicos corticotalâmicos e tala-
um dos subtipos. A expressão desses subtipos de mGluR do mocorticais (através das fibras colaterais) inibam as células
grupo III em numerosos núcleos talâmicos foi analisada na do Rt por activação de mGluR3 pós-sináptico. Neste caso,
primeira parte deste trabalho e, nestes, medula espinhal e os aumentos na expressão de mgluR3 no Rt dos animais
DRG está bem documentada 57,61,115,130,131 . Isto indicia a sua monoartríticos irão contribuir para uma desinibição das cé-
participação no processamento nociceptivo, embora existam lulas de transmissão do VB e Po devido a uma maior
poucos estudos que suportem com clareza esta suposição. A inibição dos neurónios do Rt. No VB, vários estudos farma-
aplicação de agonistas que actuam nos mGluR do grupo III cológicos e electrofisiológicos sugerem a localização pré-
(e de outros nos mGluR do grupo II) reduziu a inibição no VB sináptica dos mGluR do grupo II, que inclui o mGluR3, nos
mediada pelo GABA em resposta a estímulos sensitivos, e terminais de neurónios GABAérgicos que projectam do Rt, e
esse efeito foi anulado pela administração de antagonistas a redução da inibição aferente GABAérgica em resposta a
selectivos 50,52 . Foi sugerido que os mGluR do grupo III no VB estímulos sensitivos, possivelmente por inibição da liberta-
se localizam pré-sinapticamente nos terminais de neurónios ção de GABA 50-52,54 . Neste sentido a expressão aumentada DOR
GABAérgicos com origem no Rt, e que a activação desses do transcripto para o mGluR3 nos neurónios GABAérgicos
mGluR pré-sinápticos previne a libertação de GABA 50-52 . Pode do Rt pode resultar num aumento da sua acção inibitória 43