Page 12 Volume 16 - N.4 - 2008

C. Morgado, et al.: Hiperactividade Neuronal na Neuropatia Diabética
ratos diabéticos, o que veio entretanto a con- Agradecimentos
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firmar-se por outras equipas de investigação . O trabalho foi financiado pela bolsa de apoio
Tendo em conta a inversão na acção inibitória à investigação da Fundação AstraZeneca e
do GABA associada às alterações na expres- pelo projecto da FCT (PTDC/SAU/64643/
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são de KCC , os nossos resultados sugerem 2006). Carla Morgado é bolseira de doutora-
que, nas lâminas superficiais do corno dorsal mento da Fundação para a Ciência e a Tecno-
da medula espinhal de ratos diabéticos, o logia (FCT) – (SFRH/BD/21555/2005). Os autores
GABA actue como um neurotransmissor exci- agradecem aos Professores Carlos Reguenga
tatório e não inibitório, por ligação aos recep- e Filipe Monteiro e à Dr. Adriana R. Rodrigues
a
tores pós-sinápticos GABA , contribuindo para a ajuda técnica com a técnica de western
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a manutenção da hiperactividade dos neuró- blotting.
nios espinhais. Este facto, associado a uma
diminuição da função dos receptores GABA , Bibliografia
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sugere uma perda da modulação inibitória da
transmissão nociceptiva a nível da medula es- 1. Alhgren SC, Levine JD. Protein kinase C inhibitors decrease hyper-
pinhal mediada pelo GABA durante a neuro- algesia and C-fiber hyperexcitability in the streptozotocin-diabetic
rat. J Neurophysiol. 1994;72:684-92.
patia diabética. 2. Calcutt N, Chaplan S. Spinal pharmacology of tactile allodynia in
Será importante avaliar os efeitos das altera- diabetic rats. Br J Pharmacol. 1997;122:1478-82.
ções do GABA e do KCC2 na medula espinhal 3. Calcutt NA, Stiller CO, Gustafsson H, Malmberg AB. Elevated sub-
stance-P-like immunoreactivity levels in spinal dialysates during the
noutros sistemas neuroquímicos. De facto, o formalin test in normal and diabetic rats. Brain Res. 2000;856:20-7.
aumento da expressão do GABA poderá indu- 4. Calcutt N. Modeling diabetic sensory neuropathy in rats. Methods
Mol Med. 2004;99:55-65.
zir alterações na expressão de outros neurotrans- 5. Chen SR, Pan HL. Hypersensitivity of spinothalamic tract neurons
missores dado que a ligação a receptores GABA associated with diabetic neuropathic pain in rats. J Neurophysiol.
B
inibe a libertação de glutamato e SP dos aferen- 2002;87:2726-33.
tes primários e de glicina e GABA dos interneu- 6. Chen X, Levina JD. Altered temporal pattern of mechanically evoked
rónios 16,18,35 . Efectivamente, os níveis espinhais C-fiber activity in a model of diabetic neuropathy in the rat. Neurosci-
ence. 2003;121:1007-15.
de glutamato e SP parecem estar diminuídos 7. Chen X, Levina JD. Hyper-responsivity in a subset of C-fiber noci-
durante a diabetes 3,19 , sendo importante escla- ceptors in a model of painful diabetic neuropathy in the rat. Neuro-
science. 2001;102:185-92.
recer em que medida são devidos ao aumento 8. Cordero-Erausquin M, Coull J, Boudreau D, Rolland M, De Koninck
dos níveis de GABA. Embora se tenha de- P. Differential maturation of GABA action and anion reversal potential
monstrado uma diminuição na expressão de neu- in spinal lamina I neurons: impact of chloride extrusion capacity. J
Neurosci. 2005;25:9613-23.
rotransmissores excitatórios, a actividade dos 9. Coull J, Boudreau D, Bachand K, et al. Trans-synaptic shift in anion
neurónios nociceptivos da medula espinhal gradient in spinal lamina I neurons as a mechanism of neuropathic
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de ratos diabéticos mantém-se elevada , o pain. Nature. 2003;424:923-42.
que poderá afectar circuitos de modulação 10. Galer BS, Gianas A, Jensen MP. Painful diabetic polyneuropathy:
local e a transmissão supra-espinhal de informa- epidemiology, pain description, and quality of life. Diabetes Res Clin
Pract. 2000;47:123-8.
ção nociceptiva. 11. Hubner CA, Stein V, Hermans-Borgmeyer I, Meyer T, Ballanyi K,
A glicina é outro neurotransmissor inibitório Jentsch TJ. Disruption of KCC2 reveals an essential role of K-CL
que actua na medula espinhal por acção em cotransport already in early synaptic inhibition. Neuron. 2001;30:
515-24.
canais de cloro 23,27 . Tal como o GABA, a sua 12. Jolivalt CG, Lee CA, Ramos KM, Calcutt NA. Allodynia and hyper-
acção é dependente da concentração intrace- algesia in diabetic rats are mediated by GABA and depletion of
spinal potassium-chloride co-transporters. Pain. 2008;140:48-57.
lular de Cl–, tendo-se já demonstrado que a 13. Khan GM, Chen SR, Pan HL. Role of primary afferent nerves in al-
esta funciona como neurotransmissor excitató- lodynia caused by diabetic neuropathy in rats. Neuroscience.
rio em ratinhos com delecção do gene que 2002;114:291-9.
codifica o KCC2 11, 23 . É provável que diminui- 14. Kamei J, Ogawa M, Kasuya Y. Development of supersensitivity to
ção da expressão de KCC2 induza também substance P in the spinal cord of the streptozotocin-induced dia-
betic rats. Pharmacol Biochem Behav. 1990;35:473-5.
alterações nos mecanismos inibitórios media- 15. Li N, Young MM, Bailey CJ, Smith ME. NMDA and AMPA glutamate
dos pela glicina durante a neuropatia diabéti- receptor subtypes in the thoracic spinal cord in lean and obese-
diabetic ob/ob mice. Brain Res. 1999;849:34-44.
ca, tal como proposto para o GABA no presen- 16. Li DP, Chen SR, Pan YZ, Levey AY, Pan HL. Role of presynaptic
te estudo. muscarinic and GABA receptors in spinal glutamate release and
B
Em resumo, os resultados deste trabalho mos- cholinergic analgesia in rats. J Physiol. 2002;543:807-18.
tram que a diabetes induz uma diminuição na 17. Malcangio M, Tomlinson DR. A pharmacologic analysis of me-
chanical hyperalgesia in streptozotocin/diabetic rats. Pain. 1998;
expressão de KCC2 na medula espinhal que 76:151-7.
provavelmente altera o equilíbrio na concentra- 18. Malcangio M, Bowery NG. GABA and its receptors in the spinal cord.
ção neuronal de Cl e atribuí efeitos excitatórios Trends Pharmacol Sci. 1996;17:457-62.
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ao GABA. Estas alterações foram já demonstra- 19. Malmberg A. O’Connor W, Glennon J, Cesena R, Calcutt N. Impaired
formalin-evoked changes of spinal amino acids levels in diabetic
das em situações de dor crónica induzida por rats. Brain Res. 2006;1115:48-53.
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lesão de nervos periféricos ou inflamação . 20. Mantyh P, Hunt S. Setting the tone: superficial dorsal horn projection
neurons regulate pain sensitivity. Trend Neurosci. 2004;27:582-4.
Assim, o aumento na expressão do GABA na 21. McLaughlin BJ, Barber R, Saito K, Roberts E, Wu JY. Immunocy-
medula espinhal de ratos diabéticos poderá tochemical localization of glutamate decarboxylase in rat spinal
contribuir para a sensibilização espinhal, dor cord. J Comp Neurol. 1975;164:305-21. DOR
espontânea e hiperalgesia detectadas durante a 22. Miller LP, Walters JR, Martin DL. Post-mortem changes implicate
adenine nucleotides and pyridoxal-5’ -phosphate in regulation of
diabetes. brain glutamate decarboxylase. Nature. 1977;266:847-8. 11