Page 19 Volume 11, Número 2, 2003

Dor (2003) 11
O resultados das nossas experiências mos- Para além da hiperactividade, a ANA 50 µM
traram que a ANA aumenta aquando da ocor- aumentou a expressão de c-fos a nível da
rência de inflamação vesical, mantendo-se ele- medula espinal, reproduzindo o efeito que a
vada se o estado inflamatório não se alterar capsaicina causa (Cruz, et al., 1996). Este gene
(dados não mostrados). Este aumento poderá é expresso rapidamente como resposta a um
relacionar-se com (i) um aumento da sua produ- estímulo nóxico, havendo uma acumulação má-
ção tanto por parte das células do sistema xima de RNA mensageiro ao fim de 30 a 40 min,
imunitário envolvidas na inflamação (Pestonja- com valores máximos de expressão proteica 2 h
masp e Burstein, 1998), como por parte das após a indução da transcrição do gene (Harris,
células da glia (Walter, et al., 2002) e dos 1998). Sabendo-se que estímulos inócuos cau-
neurónios sensíveis à capsaicina (Di Marzo, et sam uma baixa expressão de c-fos, os nossos
al., 1994; Ahluwalia, et al., 2003), e com (ii) uma resultados sugerem que a ANA em concentra-
diminuição da sua degradação intracelular (De ções elevadas tem uma acção algogénica.
Petrocellis, et al., 2001; Di Marzo, et al., 2001; Recentemente, McVey, et al. (2003) verifica-
Ueda, et al., 2001). ram, no intestino, que a ANA medeia efeitos
Os nossos resultados mostraram que a ANA inflamatórios, no caso, através de aferentes pri-
aplicada na bexiga normal aumenta a frequên- mários sensíveis à capsaicina, resultados que
cia das contracções vesicais. Curiosamente corroboram os obtidos na nossa experiência.
este efeito só se tornou significativo a partir da Em conclusão, numa situação de inflamação
dose de 50 µM e atingiu a saturação a 100 µM. crónica da bexiga, a quantidade de ANA pro-
Tendo-se verificado que este efeito foi inibido duzida aumenta, passando a actuar sobre o
pela aplicação de CPZ ficou mostrado que o VR1, potenciando a micção reflexa e levando à
aumento da quantidade de ANA na bexiga sensação de dor. Estes resultados mostram-se
inflamada pode estimular o reflexo miccional relevantes para a compreensão da hiperactivi-
por activação do VR1. dade vesical causada pela inflamação e para o
Curiosamente, a aplicação de SR141716A desenvolvimento de terapias baseadas na des-
em conjunto com ANA provocou um desvio sensibilização do VR1.
para a esquerda da curva dose-efeito do endo-
canabinóide. De facto, as contracções vesicais Bibliografia
induzidas pela ANA aumentaram de forma sig-
nificativa logo a partir da dose de 1 µM na Ahluwalia J, Urban L, Capogna M, Bevan S, Nagy I. Cannabinoid recep-
tors are expressed in nociceptive primary sensory neurons. Neu-
presença do antagonista do CB1. Sabendo-se roscience 2003;100:685-8.
que o VR1 e o CB1 se encontram coexpressos Ahluwalia J, Yaqoob M, Urban L, Bevan S, Nagy I. Activation of capsaicin-
nos neurónios aferentes primários (Ahluwalia, et sensitive primary sensory neurones induce anandamide production
and release. J Neurochem 2003;84(3):585-91.
al., 2003) os nossos resultados levam a crer Burstein SH, Rossetti RG, Yagen B, Zurier RB. Oxidative metabolism of
que, em condições normais, a ANA actue pre- anandamide. Prostagl Lipid Med 2000;61:29-41.
ferencialmente sobre o CB1. À medida que a Cesare P, McNaughton P. A novel heat-activated current in nociception
concentração de ANA aumenta, a sua acção neurons and its sensitization by bradykinin. Proc Natl Acad Sci
USA 1996;94:7006-11.
parece exercer-se preferencialmente sobre o Christopoulos A, Wilson K. Interaction of anandamide with the M(1) and M(4)
VR1. A acção preferencial da ANA em altas muscarinic acetylcholine receptors. Brain Res 2001;915(1):70-8.
doses sobre o VR1, explica porque é que a Cruz F, Avelino A, Coimbra A. Desensitization follows excitation of bladder
acção do SR141716A não trouxe qualquer ac- primary afferents by intravesical capsaicin, as shown by c-fos
activation in the rat spinal cord. Pain 1996;64(3):553-7.
ção adicional à hiperactividade vesical provoca- Cruz F, Dinis P, Avelino A, Silva J. Bladder overactivity and allodynia
da pela ANA em concentrações de 50 e 100 µM. caused by chronic inflammation is mediated by vanilloid sensitive
primary afferent fibres. European Urology 2002;1(Suppl 1):25.
Os nossos resultados estão de acordo com De Petrocellis L, Davis JB, Di Marzo V. Palmitoylethanolamide enhances
outros estudos recentes. Quando testada em anandamide stimulation of human vanilloid VR1 receptor. J Pharm
concentrações nanomolares, o efeito da ANA Pharmacol 2001;53(11):1525-32.
no CB1 foi antinociceptivo (Richardson, et al., Deutsch DG, Glaser ST, Howell JM, et al. The cellular uptake of ananda-
mide is coupled to its breakdown by fatty-acid amide hidrolase. J
1998) e antiinflamatório (Burstein, et al., 2000). Biol Chem 2001;276(10):6967-73.
Estes resultados estão de acordo com os Devane WA, Hanus L, Breuer A, et al. Isolation and structure of a brain
descritos por Lever e Malcangio (2002), que constituent that binds to the cannabinoid receptor. Science
1992;258:1946-9.
observaram que a inactivação do CB1 au- Di Marzo V, De Peterson L, Sepe N, Buono A. Biosynthesis of anandamide
menta a libertação de neurotransmissores nos and related acylethanolamides in mouse J774 macrophages and
terminais dos neurónios sensitivos primários N18 neuroblastoma cells. Biochem J 1996;316(Pt3):977-84.
causada pela activação do VR1. A acção Di Marzo V, Fontana A, Cadas H, et al. Formation and inactivation of
endogenous cannabinoid anandamide in central neurons. Nature
preferencial da ANA em baixas concentra- 1994;372:686-91.
ções sobre o CB1 poderia também explicar a Di Marzo V, Melck D, Bisogno T, De Petrocellis L. Endocannabinoids:
sua acção analgésica e relaxante observada endogenous cannabinoid receptor ligands with neuromodulatory
actions. Trends in Neuroscience 1998;21(12):521-8.
na bexiga (Farquhar-Smith, et al., 2002). Con- Di Marzo V, Melck D, Orlando P, et al. Palmitoylethanolamide inhibits the
tudo, neste caso, a ANA foi administrada sis- expression of fatty acid amide hydrolase and enhaces the anti-
DOR temicamente, pelo que não é possível excluir proliferative effect of anandamide in human breast cancer cells.
Biochem J 2001;358(Pt 1):249-55.
uma acção central concomitante (Farquhar-
18 Smith, et al., 2002). Dinis P, Charrua A, Avelino A, Cruz F. The effect of intravesical resinifera-
toxin on pain and hyperactivity induced by chronic bladder inflam-