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Dor (2002) 10
primárias no corno dorsal. Os dados reunidos apontam com o crescimento axonal, mas antes influenciar a diferen-
para que estas alterações estejam na origem de uma ciação ou migração de neurónios do corno dorsal que
cascata de acontecimentos que passam pela morte viriam a segregar essas moléculas.
celular, tanto no corno dorsal como, mais tarde, no A redução marcada de sensibilidade a estímulos nóxi-
gânglio raquidiano, e culminam numa marcada redução cos de natureza diversa em ratinhos drg11 poderá
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da sensibilidade nociceptiva na vida adulta. estar relacionada com o decréscimo do número de
As alterações na morfologia do corno dorsal e no padrão células ganglionares CGRP e trkA positivas e conse-
de projecção das fibras aferentes primárias são notórias quente diminuição da enervação dos tecidos periféricos.
entre os dias E13.5 e E14.5, enquanto o aumento na morte Uma vez que 70% da população neuronial sensitiva do
celular se torna detectável apenas alguns dias mais tarde adulto é constituída por neurónios nociceptivos cutâne-
(E17.5). A morte celular parece assim ser secundária às os, a perda de neurónios sensitivos aferentes primários
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alterações induzidas pela mutação durante o desenvolvi- em ratinhos drg11 , reflecte uma diminuição na maioria
mento inicial. Um mecanismo possível é a perda de suporte daquela subpopulação, ainda que não se possa excluir
trófico anterógrado fornecido às células do corno dorsal que outras classes de neurónios sensitivos possam tam-
pelas projecções aferentes (Michael, et al., 1997; Tonra, bém estar afectadas. Resultados recentes indicam, po-
1999), uma vez que estas projecções só atingem o corno rém, que os neurónios grandes do gânglio raquidiano
dorsal no dia E12.5. Em alternativa, o DRG11 poderá ser não sejam afectados pela ablação do gene drg11.
importante também para a sobrevivência neuronial tardia. Em conclusão, o factor de transcrição DRG11 é deter-
Uma vez que o DRG11 é expresso no gânglio raquidiano minante na formação dos circuitos somatossensitivos em
e na medula espinhal, os defeitos observados nos animais vertebrados, nomeadamente naqueles que estão impli-
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drg11 poderão reflectir uma acção coordenada, mas cados na resposta à dor. Está porém por identificar o
independente, do DRG11 nos sistemas nervosos central e papel exacto do DRG11, para o que se torna necessário
periférico. No entanto, vários dados parecem fornecer indi- o reconhecimento dos seus alvos downstream.
cação de que as aberrações sejam devidas ao mau desen-
volvimento do corno dorsal da medula espinhal. O número Bibliografia
de neurónios ganglionares trkA-positivos e a expressão de Adams KA, Maida JM, Golden JA, Riddle RD. The transcription factor Lmx1b maintains
diversos marcadores dos neurónios sensitivos primários Wnt 1 expression within the isthmic organizer. Development 2000;127:1857-67.
parecem normais no dia E14.5, enquanto a chegada das Arber S, Ladle DR, Lin JH, Frank E, Jessell TM. ETS gene Er81 controls the
fibras aferentes primárias à zona de entrada das raízes formation of functional connections between group Ia sensory afferents
and motor neurons. Cell 2000;101:485-98.
dorsais não está temporalmente afectada. As alterações Cao YQ, Mantyh PW, Carlson EJ, Gillespie AM, Epstein CJ, Basbaum AI. Primary
morfogenéticas observadas no corno dorsal são semelhan- afferent tachykinins are required to experience moderate to intense pain.
tes às observadas nos mutantes para o Lmx1b, em que a Nature 1998;392:390-4.
Cavalieri B. Geometria degli Indivisibili. Torino: Unione Tipografico Editrice 1966.
expressão de DRG11 está ausente no corno dorsal mas
Crowley C, Spencer SD, Nishimura MC, Chen KS, Pitts-Meek S, Armanini MP, et al. Mice
não no gânglio. O Lmx1b é um factor de transcrição do lacking nerve growth factor display perinatal loss of sensory and sympathetic
homeodomain LIM, expresso no corno dorsal da medula neurons yet develop basal forbrain cholinergic neurons. Cell 1994;76:1001-11.
espinhal, mas não no gânglio (Adams, et al., 2000). A perda Gundersen HJG, Jensen EB. The efficiency of systematic sampling in stereology
and its prediction. J Micros 1987;147:229-63.
selectiva da expressão de DRG11 na medula destes mu-
Huang EJ, Zang K, Schmidt A, Saulys A, Xiang M, Reichardt LF. POU domain
tantes parece indicar que o fenótipo do corno dorsal factor BRN-3a controls the differentiation and survival of trigeminal neurons
observado nos mutantes para o drg11 se deva primaria- by regulating Trk receptor expression. Development 1999;126:2869-82.
mente à falta de DRG11 no corno dorsal. Ma Q, Fode C, Guillemot F, Anderson DJ. NEUROGENIN 1 and NEUROGENIN 2
control two distinct waves of neurogenesis in developing dorsal root
A ser assim, o atraso da entrada de fibras aferentes ganglia. Genes & Dev 1999;13:1717-28.
primárias na substância cinzenta do corno dorsal seria McEvilly RJ, Erkman L, Lou L, Sawchenko PE, Ryan AF, Rosenfeld MG. Require-
resultado da malformação desta região espinhal. É sabido ment for Brn-3.0 in differentiation and survival of sensory and motor-
neurons. Nature 1996;384:574-7.
que os neurónios do corno dorsal segregam substâncias
Michael GJ, Averill S, Nitkunan A, Rattray M, Bennett DL, Yan Q, et al. Nerve
quimiotácteis, como, por exemplo, as proteínas Slit (Wang, growth factor treatment increases brain-derived neurotrophic factor selec-
et al., 1999), que atraem as fibras sensitivas dos aferentes tively in TrkA-expressing dorsal root ganglion cells and in their central
primários à substância cinzenta. Ainda que em experiên- terminations within the spinal cord. J Neuroscience 1997;17:8476-90.
Ren K, Ruda MA, Jacobowitz DM. Immunohistochemical localization of calretinin in the
cias preliminares não se tenha observado diminuição marca-
dorsal root ganglion and spinal cord of the rat. Brain Res Bull 1993;31:13-22.
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da da expressão de ARNm de Slit em embriões drg11 , Saito T, Greenwood A, Sun Q, Anderson D. Identification by differential RT-PCR of
não se deve excluir a possibilidade do DRG11 controlar a a novel paired homeodomain protein specifically expressed in sensory
expressão de outra(s) substância(s) desta natureza ainda neurons and a subset of their CNS targets. Molecular and Cellular Neuros-
cience 1995;6:280-92.
não identificada(s) no corno dorsal. O ARNm do DRG11 é
Scott SA. Sensory Neurons: Diversity, Development, and Plasticity. New York,
muito abundante na região dorso-lateral da medula espi- Oxford: Oxford University Press 1992.
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nhal e em animais drg11 a sua expressão cai dramatica- Smeyne RJ, Klein R, Schnapp A, Long LK, Bryant S, Lewin A, et al. Severe
sensory and sympathetic neuropathies in mice carrying a disrupted Trk/
mente lateralmente. Um defeito na secreção de uma subs-
NGF receptor gene. Nature 1994;368:246-9.
tânciado tipo Slit, controlada pelo DRG11, tornaria a porção Tonra JR. Classical and novel directions in neurotrophin transport and research:
lateral do corno dorsal muito menos atractiva para as fibras anterograde transport of brain-derived neurotrophic factor by sensory
aferentes primárias, o que explicaria a redução da densida- neurons. Microsc Res Tech 1999;45:225-32.
Wang F, Nemes A, Mendelson M, Axel R. Odorant receptors govern the formation
de de enervação na porção mais lateral da superfície do
of a precise topographic map. Cell 1998;93:47-60.
corno dorsal. A up-regulation de um factor quimiorrepelente Weibel ER. Stereological Methods. Vol 1. Practical Methods for Biological Morpho-
normalmente reprimido pelo DRG11 teria um efeito seme- metry. London: Academic Press 1979.
DOR lhante, pelo que deve igualmente ser considerada. Em Xiang MQ, Gan L, Zhou L, Klein WH, Nathans J. Targeted deletion of the mouse
POU domain gene Brn-3a causes a selective loss of neurons in the brain-
alternativa, o DRG11 poderá não controlar directamente a
10 expressão de um factor atractivo ou repelente relacionado stem and trigeminal ganglion, uncoordinated limb movement, and impai-
red suckling. Proc Natl Acad Sci USA 1996;90:227-31.