Page 27 Volume 12, Número 4, 2004

Dor (2004) 12
também implicado no afluxo nóxico aumentado tória dos mecanismos espinhais de nocicepção
durante a MA e contribuir para o aumento da é tal, que a actividade das ERKs está reprimida.
activação das ERKs. Pelo contrário, na fase mais tardia dos 7 e 14 dias
Além disso, está já bem estabelecido que a de MA, os processos inflamatórios crónicos po-
activação de receptores acoplados a proteínas dem induzir o desenvolvimento de uma modula-
G (GPCR, metabotrópicos) induz a activação ção inibitória alternativa, que é, possivelmente,
destas cínases (Kolch, 2000). Estudos in vitro independente do DNIC e que com ele interfere,
demonstraram uma relação directa entre a acti- tal como já foi sugerido (Danziger, et al., 1999;
vação dos receptores metabotrópicos de gluta- Danziger, et al., 2001), reflectindo-se, provavel-
mato (mGluR), mediadores neuroniais importan- mente, num aumento da actividade das ERKs
tes da nocicepção (Varney e Gereau, 2002), e a nestes tempos de MA.
modulação da actividade das ERKs (Ferraguti,
et al., 1999), enquanto que in vivo foi demons- Efeitos da inibição da actividade das ERKs através
trado que a activação do mGluR 1 e 5 por estí- da injecção intratecal de PD98059
mulos nóxicos regula a activação das ERKs em
neurónios da medula espinhal, sugerindo o seu en- Tendo em conta o facto de se ter verificado
volvimento na dor inflamatória (Karim, et al., 2001). que, em situações de MA, o número de células
Na medula espinhal, a expressão de mGluR está neuroniais imunorreactivas para a forma fosfori-
aumentada em situações de inflamação crónica lada das ERKs estava aumentado, levantámos a
(Boxal, et al., 1998; Dolan, et al., 2003), o que hipótese de que a modulação da actividade das
os torna possíveis candidatos para explicar o ERKs na medula espinhal, através do uso de
aumento da actividade das ERKs. inibidores específicos, poderia ter relevância
No que diz respeito ao padrão temporal da funcional. Decidimos administrar PD98059 atra-
activação das ERKs, não foram encontradas di- vés de um cateter intratecal, de modo a permitir
ferenças significativas no número de células IR uma administração mais precisa e um efeito mais
observadas ao segundo ou quarto dias de infla- localizado. Tendo em conta que não encontrámos
mação. Isto acontece provavelmente porque es- diferenças significativas entre os 2 e 4 dias e
tes grupos corresponderão à fase inicial da do- entre os 7 e 14 dias de MA, decidimos usar ratos
ença. Do mesmo modo, nenhuma diferença com 4 e 14 dias de MA, de modo a efectuar o
estatisticamente significativa foi encontrada na estudo dos efeitos do PD98059 nas fases inicial
actividade metabólica neuronial em diferentes e tardia de monoartrite, respectivamente. Conclu-
lâminas da medula espinhal entre ratos com 2 e ímos que, nas fases iniciais da doença, 1 µg do
4 dias de MA (Schadrack, et al., 1999). Adicio- inibidor induziu diminuições significativas no
nalmente, não se encontraram diferenças signi- comportamento nociceptivo dos animais, deter-
ficativas entre o número de células pERKs IR minado pelo teste de flexão do tornozelo, ao pas-
observadas aos 7 e aos14 dias de inflamação. so que, para obter resultados semelhantes numa
Possivelmente, isto indica que, uma semana fase mais tardia de MA foi necessário administrar
após a injecção de CFA, os mecanismos respon- 2 µg do inibidor. Estes resultados são concordan-
sáveis pela activação das ERKs 1 e 2 nos neu- tes com as nossas observações de que na fase
rónios espinhais foram modificados e que estas mais tardia de MA os níveis de actividade das
alterações se estabeleceram gradualmente e ERKs, estimados pelo número de células imunor-
tornaram-se duradouras. reactivas, foram significativamente superiores aos
Por outro lado, foram observadas diferenças encontrados na fase inicial da doença.
significativas entre as fases inicial (2-4 dias) e Apesar de serem necessários mais estudos
final (7-14 dias) de MA, com o número de célu- para testar as consequências da administração
las pERKs positivas aumentado na fase final. de PD98059, parece que o seu efeito hipoalgé-
Mais uma vez, a comparação com a actividade sico e de hipoexcitabilidade nos neurónios espi-
metabólica neuronial é evidente, dado que os nhais na inflamação periférica, tal como foi ob-
estudos com 2-desoxiglucose demonstraram ha- servado na MA, faz com que o PD98059 seja um
ver valores de actividade metabólica significati- bom candidato para uso terapêutico no controlo
vamente aumentados na medula espinhal de dos sintomas de hiperalgesia e alodinia associa-
ratos com 14 dias de MA, quando comparados dos à inflamação crónica periférica.
com animais com 2 e 4 dias de inflamação (Scha-
drack, et al., 1999). Além disso, foi proposto que, Bibliografia
durante as fases iniciais da doença, há o recru- Aley K, Levine J. Role of protein kinase A in the maintenance of inflamma-
tamento do sistema de controlo inibitório nóxico tory pain. J Neurosci 1999;19(6):2181-6.
difuso (DNIC) com origem supra-espinhal (Dan- Bennett DLH, French J, Priestley JV, McMahon SB. NGF but not NT-3 or
ziger, et al., 1999; Danziger, et al., 2001). Esta BDNF prevents the A fibre sprouting into laminae II of the spinal cord
that occurs following axotomy. Mol Cell Neurosci 1996;8:211-20.
regulação inibitória, proveniente de locais supra- Besse D, Weil-Fugazza J, Lombard MC, Butler SH, Besson JM. Monoar-
espinhais, também foi sugerido por estudos de thritis induces complex changes in mu-, delta-, opioid- and kappa-
DOR 2-desoxiglucose no rato MA (Neto, et al., 1999). opioid binding sites in the superficial dorsal horn of the rat spinal
cord. Europ J Neurosci 1992;223(2-3):123-31.
Logo, isto poderia significar que, durante as fa-
26 ses iniciais de MA, 2 e 4 dias, a regulação inibi- Butler SH, Godefroy F, Besson JM, Weil-Fugazza J. A limited arthritic model
for chronic pain studies in the rat. Pain 1992;48:73-81.