Page 14 Volume 20 - N2 - 2012

D.S. Marques Nascimento, et al.: O Marcador de Lesão Neuronal ATF-3 é Expresso nos Neurónios Aferentes Primários de Ratos Monoartríticos

number of CGRP immunoreactive cells also showed a non-significant slight tendency to decrease along MA
progression. Inhibition of prostaglandins production by Ketoprofen administration to inflamed animals, failed
to reverse ATF-3 induction, but significantly increased CGRP expression, in the early time points of the disease.
Conclusion: Data suggest ATF-3 expression is definitely involved in MA, actually marking injured neurons.
Neuronal damage seems to occur right from the first days of disease, mainly affecting small-to-medium
peptidergic neurons. The CFA intraarticular injection and the generation of a neuroinflammatory environment © Permanyer Portugal 2012
seem to be the plausible explanation for the local nerve damage. (Dor. 2012;20(2):12-23)
Corresponding author: Diana Sofia Marques Nascimento, fanineto@med.up.pt

Key words: Activating transcription factor-3. Calcitonin gene-related peptide. Dorsal root ganglions. Inflammatory
joint pain. Neuronal damage.

Introdução expressão de ATF-3, sugerindo que não há lesão
neuronal associada 12,13 .
A inflamação articular é um problema clínico
de elevada relevância e constitui uma das prin- Tendo em consideração os dados controver-
cipais causas de dor crónica debilitante, carac- sos e a pouca informação existente acerca do
terizada por hiperalgesia mecânica pronunciada papel do ATF-3 no processamento da dor, fomos
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e dor persistente em repouso . A sensibilização investigar o seu padrão de expressão nos aferentes
de neurónios aferentes primários, cujos corpos primários a diferentes tempos de progressão de
celulares se localizam nos DRG (do inglês dorsal uma monoartrite (MA) em ratos, um modelo bem
root ganglions), envolve vários mediadores que estabelecido de dor crónica inflamatória articular
desencadeiam vias de sinalização intracelular induzido pela injecção de CFA na articulação
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particulares. Uma grande parte destas vias im- tibiotársica . De maneira a caracterizarmos as
plica a activação de factores de transcrição, le- populações neuronais mais implicadas, analisá-
vando em última instância ao desenvolvimento da mos ainda a distribuição por áreas das células que
dor articular inflamatória. Embora a investigação expressaram ATF-3, assim como a sua co-locali-
centrada na procura de tratamentos eficazes zação com a isolectina B4 (IB4) ou com o peptídeo
para esta condição dolorosa tenha sido (esteja a relacionado com o gene da calcitonina (CGRP,
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ser) importante, os mecanismos moleculares com do inglês Calcitonin Gene-Related Peptide) . O
ela relacionados ainda estão longe de serem com- CGRP potencia a transmissão do sinal doloroso
pletamente conhecidos, especialmente quando desde os neurónios sensitivos primários até à
se consideram as diferenças anatómicas e fisio- medula espinal, funcionando como mediador da
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lógicas que parecem existir entre nociceptores inflamação neurogénica na periferia , assim como
cutâneos e articulares . está descrito como sendo importante na indução Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação.
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1,18,19
O ATF-3 parece desempenhar um papel na e manutenção da inflamação articular . O
resposta adaptativa do organismo, devido à sua CGRP tem também sido reconhecido como um
capacidade de desencadear soluções distintas peptídeo promotor da regeneração nervosa, após
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e adaptadas a diferentes contextos celulares . Foi lesão neuronal . Mais recentemente foi demons-
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já reportada a sua implicação em vias de sinali- trado que a sua expressão ora aumentou ora
zação envolvidas em mecanismos anti e pró-apop- diminuiu, dependendo do tipo de lesão induzida
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tóticos , na sobrevivência celular , regeneração no nervo ciático, indicando que a natureza do dano
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e neuroprotecção . No entanto, o papel do ATF-3 periférico tem impacto na expressão de CGRP ,
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na patofisiologia da dor precisa ainda de ser de- afectando mesmo diferentes populações neuro-
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cifrado. De facto, o ATF-3 é actualmente visto nais . Assim, foram também avaliadas possíveis
meramente como um marcador de lesão neuro- alterações na expressão de CGRP durante a MA.
nal, visto que a sua expressão é grandemente Além disso, foi administrado cetoprofeno, um
induzida em diversos modelos de dor neuropá- anti-inflamatório inibidor não-selectivo da ciclo-
tica . Na dor articular, é interessante o facto de xigenase (COX), de forma a avaliar o seu efeito
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nos modelos de artrite induzida por injecção de na expressão de ATF-3 e CGRP durante a insta-
colagénio e de osteoartrite (AO) induzida por in- lação da MA. Partes deste trabalho foram já
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jecção de monoiodoacetato, o ATF-3 também ser publicados sob a forma de resumo .
expresso nos neurónios dos DRG 10,11 , sugerindo
que está a ocorrer algum grau de lesão neuronal. Material e métodos
No entanto, os dados de expressão de ATF-3
nos aferentes primários em diferentes modelos Indução da monoartrite e monitorização
de dor inflamatória não têm sido sempre consis- dos sintomas inflamatórios
tentes 12-14 . Por exemplo, a injecção intraplantar Foram utilizados ratos adultos da estirpe Wistar, DOR
de adjuvante completo de Freund (CFA, do in- do sexo masculino (Charles River Laboratories,
glês Complete Freund’s Adjuvant) não induziu a França), pesando entre 200 a 300 g. Os animais 13