Page 8 Volume 20 - N2 - 2012

A. Charrua, et al.: TRPV1 e Dor Visceral
apresentando-se algumas terminações por entre de neurónios nociceptivos na medula espinhal)
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as células uroteliais, até ao lúmen . Para além da que foram observados em ratinhos WT com cisti-
expressão nos aferentes primários, a presença te . Esta evidência foi prevista aquando da apli-
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do TRPV1 também foi descrita em células urote- cação de capsazepina na bexiga de ratos com
liais de roedores . cistite crónica dado que este composto provo-
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Nos humanos, Lazzeri, et al. mostraram a pre- cou um decréscimo da frequência urinária para
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sença do receptor também nas camadas mus- valores mais próximos dos normais . O estabe- © Permanyer Portugal 2012
cular e mucosa, mas evidenciaram o facto des- lecimento do papel do TRPV1 na cistite fez des-
te se encontrar de forma menos abundante do te receptor um alvo imperativo para o tratamento
que o observado nos roedores . Neste mesmo de sintomas associados à cistite, ou seja, indi-
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trabalho, evidenciaram, de forma sumária, a pre- cando que o bloqueio do receptor com antago-
sença do receptor em todas as camadas das nistas específicos poderá resultar em analgesia
células uroteliais humanas . e frequência urinária normal em doentes com
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inflamação crónica da bexiga. Mais ainda, esta
O TRPV1 na dor visceral: da investigação determinação da função do TRPV1 no desenvol-
básica à aplicação clínica vimento dos sintomas que acompanham a cisti-
te levanta três questões fundamentais:
O papel do TRPV1 na função da bexiga em 1. Quais serão as moléculas/estímulos que es-
situações normais tem sido controverso. Dados tão a activar o TRPV1 durante a cistite?
provenientes de experiências com ratinhos trans- 2. Quais os eventos que levam à activação do
génicos cujo gene para o TRPV1 foi deletado receptor e quais as consequências da sua
(TRPV1 KO) mostraram que, quando acordados, activação?
estes animais apresentavam episódios de perda 3. Como bloquear a actividade do receptor
de urina entre dois períodos de micção . Quan- durante a cistite?
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do anestesiados, a análise cistométrica destes Relativamente à primeira questão, são vários os
mesmos animais evidenciou a presença de con- compostos que têm sido identificados como sen-
tracções não expulsivas, que estavam ausentes do endovanilóides (agonistas do TRPV1) endóge-
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em ratinhos não transgénicos (Wild Type [WT]). nos. Exemplo disso são os protões , moléculas
Estes dados pareciam indicar que o TRPV1 é lipídicas como a anandamida 36,37 , a N-oleoildo-
essencial para a manutenção do reflexo miccio- pamina 38,39 , a N-araquidonoil-dopamina 40-42 , os
nal normal. Contudo, experiências posteriores produtos derivados da actividade das lipoxige-
efectuadas em rato mostraram que a aplicação nases, como o ácido 12-(S)-hidroperoxieicosate-
de capsazepina, um antagonista do TRPV1, na traenóico, o ácido 15-(S)-hidroperoxieicosatetra-
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bexiga de animais normais não provocava qual- enóico e/ou o leucotrieno B4 . De facto, Dinis,
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quer alteração do reflexo miccional . et al. demonstraram que, durante a cistite, existe
Durante a cistite ocorre um aumento da acti- um aumento dos níveis de anandamida na bexi-
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vidade e crescimento e ramificação axonal ga que, presumivelmente, será responsável pelo
dos aferentes sensitivos primários que inervam aumento da frequência urinária e expressão de Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação.
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a bexiga. Mais ainda, Avelino, et al. verificaram Fos a nível espinhal .
um aumento da expressão de TRPV1 em neuró- No que respeita à segunda questão, são vá-
nios do gânglio raquidiano L6 após a indução rios os mecanismos que podem levar à activação
de cistite. Dos aferentes que projectam para a do TRPV1. De facto, o TRPV1 necessita de ser
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bexiga, os que são sensíveis à capsaicina são fosforilado pela cinase Ca /calmodulina-depen-
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tidos como responsáveis pelo aumento da fre- dente (CaMKII) para ser activado por vanilóides .
quência urinária e dor associadas à cistite 32-34 . As proteínas cinase A (PKA) e C (PKC) também
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O tratamento de ratos com cistite, induzida por fosforilam o receptor, sensibilizando-o . A sen-
ciclofosfamida, com doses elevadas de capsai- sibilização do receptor faz baixar o limiar de aber-
cina ou resiniferatoxina (agonistas do TRPV1 que tura do canal e pode ocorrer de várias formas.
em doses elevadas dessensibilizam as fibras a Receptores como o receptor 2 activado por pro-
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qualquer estímulo posterior) reverte o aumento teases (PAR2) ou o receptor 5-hidroxitriptamina
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da frequência urinária e o comportamento dolo- 7 (receptor 5-HT(7)) estão envolvidos na sen-
roso, associados à inflamação 33,34 . Estes dados sibilização do TRPV1 via a PKA. A modulação
demonstraram que as fibras que expressam das vias adenosina monofosfato ciclica (cAMP)/
TRPV1 são importantes para o aumento da fre- PKA pode gerar o efeito inverso. Exemplo disso
quência urinária e dor associadas à cistite. Con- é o observado após a activação dos receptores
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tudo, o papel do TRPV1 propriamente dito para metabotrópicos do glutamato do grupo II ou
o desenvolvimento destes sinais na inflamação dos receptores µ opióides 48,49 que, actuando na
só foi estabelecido em trabalhos experimentais via cAMP/PKA, inibem a activação do TRPV1.
efectuados por Charrua, et al., usando ratinhos Outros receptores, como o receptor da bradicini-
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TRPV1 KO . Neste trabalho, ratinhos TRPV1 KO na 50-55 , os receptores purinérgicos 56-59 , recepto-
com cistite não apresentaram um aumento da res de tirosina cinase A (Trk A) 60-62 , entre outros, DOR
frequência urinária nem um aumento da expres- sensibilizam o receptor TRPV1 através de me-
são a nível espinhal da proteína Fos (marcador canismos dependentes da PKC. Mais ainda, o 7