Page 30 Volume 17 - N.3 - 2009

T. Taleço, et al.: Antagonistas do Receptor N-Metil-D-Aspartato na Prevenção e Tratamento da Dor Aguda Pós-Operatória
permite reduzir estes fenómenos, através da uti- Acção semelhante é desencadeada pela liga-
lização simultânea de vários grupos de fármacos, ção do glutamato ao seu receptor metabotrópico
administrados por diferentes vias (abordagem mGluR1. A via final comum a todos estes meca-
multimodal) e nos diferentes tempos do periope- nismos é o aumento da concentração do Ca 2+
ratório (analgesia preventiva e preemptiva). intracelular, que promove a activação da proteí-
Nos últimos 15 anos, publicaram-se inúmeros na G e a expressão de genes c-fos, óxido nítrico
trabalhos sobre a utilização de antagonistas do sintetase e cicloxigenase-2. Esta cascata bioquí-
NMDAr como adjuvantes na analgesia pós-opera- mica, desencadeada pela activação dos NMDAr,
tória. Para este facto contribuiu a clarificação da constitui a base da plasticidade sináptica e da
importância do NMDAr na transmissão nociceptiva, facilitação do processamento da dor no SNC,
na sensibilização central e nos fenómenos de tole- ajudando a compreender a hiperexcitabilidade
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rância e hiperalgesia induzida pelos opióides . neuronal e os fenómenos de sensibilização cen-
Os autores apresentam uma revisão sobre a fi- tral. Estes são: o windup (aumento da resposta
siopatologia da activação do NMDAr e sobre a dos neurónios espinhais Wyde dynamic range
utilização dos seus antagonistas na abordagem (WDR) por estimulação de baixa frequência, re-
da dor aguda pós-operatória, com destaque petitiva e constante das fibras C), a potenciação
para a cetamina, o dextrometorfano, o magnésio de longo prazo (LTP) (estímulos de curta dura-
e a amantadina. ção e alta frequência promovem o aumento da
eficácia de uma sinapse excitatória durante um
intervalo de tempo superior ao do estímulo de-
O receptor N-metil-D-aspartato sencadeante) e a hiperalgesia secundária (por
São receptores inotrópicos do principal neuro- alterações no processamento da informação
transmissor excitatório do sistema nervoso cen- sensitiva no SNC, associando-se ao aumento
tral (SNC), o glutamato. Localizam-se na mem- dos campos receptivos e aumento da sensibili-
brana pós-sináptica, principalmente no corno dade em zona adjacente ou remota à área de
posterior da medula espinhal, mas também exis- lesão tecidular) 8-12 . Estes fenómenos, indepen-
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tem a nível supra-espinhal, periférico e visceral . dentes, contribuem para a sensibilização central
São constituídos pelas subunidades NR1, NR2 e para o desenvolvimento da hiperalgesia, alo-
(A, B, C e D) e NR3 (A e B), sendo particular- dinia e da dor crónica no pós-operatório.
mente importantes para a nocicepção as subu- A hiperalgesia do período pós-operatório pa-
nidades NR2 (em particular a NRB2). Apresen- rece resultar não apenas dos estímulos nocicep-
tam algumas características únicas: controlam tivos, mas, também, da administração de opiói-
um canal iónico altamente permeável a iões mo- des potentes no perioperatório. A activação do
novalentes e ao cálcio; com a membrana pós- NMDAr tem sido descrita como um dos meca-
sináptica em repouso, o canal iónico está bloque- nismos de acção responsáveis pelo desenvolvi-
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ado pelo Mg e só abre com a despolarização mento de fenómenos de tolerância e hiperalge-
e ligação do agonista; para uma activação efi- sia associados à utilização deste grupo de
ciente do receptor é necessária a ligação simul- fármacos. Enquanto a tolerância se caracteriza
tânea do glutamato e da glicina (co-agonista) . A por diminuição da eficácia do fármaco, que
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activação das fibras C por estímulos nóxicos pode ser ultrapassada pelo aumento da dose, a
repetidos e intensos (frequente nos procedimen- hiperalgesia induzida por opióides (OIH) resulta
tos cirúrgicos) promove a libertação de neuro- da utilização do próprio fármaco e aumenta
transmissores, nomeadamente de glutamato e quando se utilizam doses mais elevadas 13,14 .
substância P, na fenda sináptica entre o seu Esta foi demonstrada em estudos laboratoriais
terminal central e o neurónio espinhal. O gluta- com animais e voluntários humanos submetidos
mato vai ligar-se ao NMDAr onde não desencadeia a exposições de curta duração a opióides e
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qualquer efeito devido ao bloqueio pelo Mg e aos utilizando modelos de hiperalgesia secundária .
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α-amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic Vários estudos e relatos clínicos descrevem a
acid receptor (receptores AMPA), o que desenca- ocorrência de OIH e/ou tolerância aguda em
deia a despolarização da membrana do neurónio doentes submetidos a perfusões de remifentanilo
espinhal pela entrada de Na 2+8 . A despolarização e fentanilo 16-21 . No indivíduo com exposição cró-
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da membrana remove o Mg do canal iónico do nica a opióides (por prescrição na dor crónica ou
NMDAr, permitindo a sua activação pelo glutama- por dependência) antecipa-se a existência de to-
2+
to com consequente aumento do Ca intracelular. lerância de longo prazo por mecanismos de adap-
A substância P, apesar de se ligar preferencial- tação molecular e celular 22,23 . Nos casos de expo-
mente a receptores metabotrópicos do glutamato, sição única e aguda, em particular com o
também promove a activação do NMDAr. A liga- remifentanilo, a tolerância e hiperalgesia desen-
ção ao receptor NK1 activa a fosfolipase C, origi- volvem-se rapidamente, mesmo quando é utili-
nando a produção de trifosfato de inositol (IP3) zado em doses terapêuticas. A activação do
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(aumenta o Ca intracelular libertado do retícu- NMDAr resulta da acção indirecta de mecanis-
o
lo endoplasmático) e de diacilglicerol (DAG) (ac- mos de 2. mensageiro e da diminuição da efi- DOR
tiva a proteína cinase C que induz a fosforilação cácia dos transportadores medulares do gluta-
do NMDAr e impede o bloqueio pelo Mg ) . mato, que promove o seu aumento na fenda 29
2+ 8