Page 37 Volume 20 - N3 - 2012

Dor (2012) 20
TLR4 (alguns de forma não estereosseletiva), e neuronal, existe a esperança de que novos
que alguns antagonistas opióides, tal como a fármacos – como antagonistas opióides (+)
naloxona e a naltrexona, bloqueiam por vezes que bloqueiam a ativação glial possivelmente
a sinalização pelos TLR4 também de uma forma por atuarem especificamente no TLR4 – pos-
não estereosseletiva . Igualmente, o bloqueio sam melhorar a analgesia por opióides e inibir
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da função dos TLR4, por supressão ou inibição o desenvolvimento de dependência, presente-
do recetor ou da sua cascata de sinalização, mente responsável por taxas de retorno ao © Permanyer Portugal 2012
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resultou numa analgesia opióide aumentada e abuso de fármacos de cerca de 60-80% .
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sustentada . Controlar desta forma a influência devastadora
Parece que o fator comum entre a ativação da dor neuropática seria um avanço considerá-
glial e os efeitos indesejados dos opióides – vel no tratamento de milhões de pessoas por
como a atenuação da eficácia analgésica aguda todo o mundo, diminuindo o seu sofrimento e
e crónica, a hiperalgesia induzida por opióides, melhorando consideravelmente a sua qualidade
a dependência e recompensa – é o TLR4 . De de vida.
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facto, foi provado que tanto a naloxona (+) e (–)
como a naltrexona inibem a sinalização pelo Bibliografia
TLR4 após estimulação com LPS, provocando
um decréscimo na libertação de citocinas pró-in- 1. Millan MJ. The induction of pain: an integrative review. Prog Neuro-
biol. 1999;57(1):1-164.
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flamatórias e o bloqueio da ativação microglial . 2. Cavenagh J, Good P, Ravenscroft P. Neuropathic pain: are we out
Pensa-se que os opióides interagem diretamen- of the woods yet? Intern Med J. 2006;36(4):251-5.
te com o complexo formado pelo fator de dife- 3. Merskey H. The taxonomy of pain. Med Clin North Am.
2007;91(1):13-20, vii.
renciação mieloide 2 (MD2, do inglês myeloid 4. Merskey H, Bogduk N. Part III: Pain Terms, A Current List with
differentiation factor 2) e pelo TLR4, mais espe- Definitions and Notes on Usage. Em: Merskey H, Bogduk, eds.
cificamente com o local de ligação para o LPS Classification of Chronic Pain. 2.ª ed. IASP Task Force on Taxonomy.
do MD2. As contribuições mais importantes para Seattle: IASP Press; 1994. p. 209-14.
esta hipótese são as observações de que a si- 5. Romero-Sandoval EA, Horvath RJ, DeLeo JA. Neuroimmune interac-
tions and pain: focus on glial-modulating targets. Curr Opin Investig
nalização pelo TLR4 induzida por opióides é Drugs. 2008;9(7):726-34.
bloqueada por um inibidor competitivo do LPS, 6. Garrison CJ, Dougherty PM, Kajander KC, Carlton SM. Staining of
e que os ratinhos knock-out para o TLR4 apre- glial fibrillary acidic protein (GFAP) in lumbar spinal cord increases
following a sciatic nerve constriction injury. Brain Res. 1991;
sentam analgesia mediada pelos opióides mais 565(1):1-7.
potenciada 13,86 . A interação com outros subtipos 7. De Leo JA, Tawfik VL, LaCroix-Fralish ML. The tetrapartite synapse:
path to CNS sensitization and chronic pain. Pain. 2006;122(1-2):17-21.
de TLR também tem sido observada, nameada- 8. Watkins LR, Milligan ED, Maier SF. Spinal cord glia: new players in
mente com o TLR 2 e o TLR 9 . pain. Pain. 2001;93(3):201-5.
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9. Watkins LR, Hutchinson MR, Ledeboer A, Wieseler-Frank J, Milligan
ED, Maier SF. Norman Cousins Lecture. Glia as the “bad guys”:
Considerações finais implications for improving clinical pain control and the clinical utility
of opioids. Brain Behav Immun. 2007;21(2):131-46.
O conhecimento sobre a atividade glial tem 10. Milligan ED, Watkins LR. Pathological and protective roles of glia in
aumentado consideravelmente nos últimos chronic pain. Nat Rev Neurosci. 2009;10(1):23-36. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação.
anos, e o seu papel na modulação da dor neu- 11. Campbell JN, Meyer RA. Mechanisms of neuropathic pain. Neuron.
2006;52(1):77-92.
ropática, incluindo os mecanismos pela qual ela 12. McMahon SB, Cafferty WB, Marchand F. Immune and glial cell
ocorre tem-se tornado cada vez mais com- factors as pain mediators and modulators. Exp Neurol. 2005;
192(2):444-62.
preensível. Embora não esquecendo a impor- 13. Watkins LR, Hutchinson MR, Rice KC, Maier SF. The “toll” of opi-
tante função que a glia desempenha no SNC, oid-induced glial activation: improving the clinical efficacy of opioids
nomeadamente ao desencadear uma resposta by targeting glia. Trends Pharmacol Sci. 2009;30(11):581-91.
a ameaças homeostáticas através da extinção 14. Inoue K, Tsuda M. Microglia and neuropathic pain. Glia. 2009;
57(14):1469-79.
de perigos patogénicos ou da execução da 15. Latremoliere A, Woolf CJ. Central sensitization: a generator of pain
reparação de danos neuronais, a sua ativação hypersensitivity by central neural plasticity. J Pain. 2009;10(9):895-926.
e subsequente amplificação da excitabilidade 16. Baranauskas G, Nistri A. Sensitization of pain pathways in the spinal
cord: cellular mechanisms. Prog Neurobiol. 1998;54(3):349-65.
neuronal e da transmissão de estímulos nóxi- 17. Woolf CJ, Mannion RJ. Neuropathic pain: aetiology, symptoms,
cos em condições de dor crónica fazem com mechanisms, and management. Lancet. 1999;353(9168):1959-64.
que seja um alvo desejável para inibir. Conside- 18. Munson JB, Shelton DL, McMahon SB. Adult mammalian sensory
rando os opióides, é atualmente evidente que a and motor neurons: roles of endogenous neurotrophins and rescue
by exogenous neurotrophins after axotomy. J Neurosci. 1997;
glia pode ser «culpada» por muitas das suas 17(1):470-6.
consequências indesejadas – não só reduz o 19. Ohara S, Tantuwaya V, DiStefano PS, Schmidt RE. Exogenous NT-3
poder analgésico dos opióides, mas também mitigates the transganglionic neuropeptide Y response to sciatic
nerve injury. Brain Res. 1995;699(1):143-8.
contribui para os seus temidos efeitos de tole- 20. Bennett DL, Koltzenburg M, Priestley JV, Shelton DL, McMahon SB.
rância, dependência e abstinência. De facto, o Endogenous nerve growth factor regulates the sensitivity of nocicep-
medo da dependência é precisamente uma das tors in the adult rat. Eur J Neurosci. 1998;10(4):1282-91.
principais razões da baixa prescrição de opiói- 21. Boucher TJ, Okuse K, Bennett DL, Munson JB, Wood JN, McMahon
SB. Potent analgesic effects of GDNF in neuropathic pain states.
des no tratamento da dor. Science. 2000;290(5489):124-7.
DOR uma separação clara entre as ações dos opiói- 22. Pezet S, Krzyzanowska A, Wong LF, et al. Reversal of neurochemical
Atualmente, e sabendo que aparentemente há
changes and pain-related behavior in a model of neuropathic pain
36 des que levam à ativação glial ou à ativação using modified lentiviral vectors expressing GDNF. Mol Ther.
2006;13(6):1101-9.