Page 32 Volume 20 - N3 - 2012

M.S. Afonso, F.L. Moreira Neto: As Células Gliais da Medula Espinhal e a Dor Neuropática: Implicações no Uso de Opióides
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indicativos de ativação . Para além disso foi o P2X R assim como do afluxo de Ca 2+ induzido
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observado que os ratinhos sem CXCR3 não pelo ATP . Assim, todos estes estudos permi-
apresentam ativação secundária da microglia 43,44 , tem concluir que a expressão de P2X R funcio-
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sugerindo que a ativação deste recetor por nal na microglia é sobrerregulada por estimula-
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essas citocinas possa ser importante na via de ção por fibronectina . Pensa-se que estes
sinalização neurónio-glia, levando à ativação da efeitos são mediados pelo TLR4, que é ativado
microglia (e de astrócitos). por fibronectina, causando a sobrerregulação de © Permanyer Portugal 2012
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P2X R . O afluxo de cálcio que ocorre irá pro-
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metaloProteinase 9 vavelmente levar à ativação de cascatas de sina-
A expressão de MMP-9 encontra-se aumentada lização intracelular mediadas por p38 (vide [Ac-
tanto nos neurónios danificados de GRD, entre tivação microglial; Mecanismos intracelulares]),
6 a 24 horas após lesão, como nas células de que são proteínas cinases ativadas por mitogé-
Schwann. Os ratinhos knockout para a MMP-9 nios (MAPK, do inglês mitogen activated protein
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apresentam expressão reduzida dos marcado- kinases) . Importante de referir é o facto de que
res de ativação microglial induzida por lesão na medula espinhal a expressão tanto de P2X R
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(fosforilação de p38, imunofluorescência ao Iba1 como de p38 se encontra restrita à microglia .
e expressão de IL-1β), enquanto a administra- O P2X R poderá também estar envolvido na
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ção intratecal de MMP-9 em ratos normais induz dor neuropática, uma vez que os ratinhos knoc-
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a expressão desses marcadores de ativação . kout para esses recetores apresentam uma re-
Uma vez que a MMP-9 cliva a CX3CL1, esta dução da hiperalgesia térmica e mecânica indu-
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molécula, mas também a IL-1β e o TNF-α são os zida por lesão nervosa , e a administração
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possíveis substratos para esta ativação . sistémica de antagonistas para esses recetores
reduz a alodinia táctil em diferentes modelos de
dor neuropática 14,51 . Experiências similares às
adenosina triFosFato efetuadas para o P2X R demonstraram que o
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O ATP pode atuar através da ativação de receto- P2Y R é outro subtipo de recetor purinérgico
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res purinérgicos, que são classificados em dois importante no processamento da dor neuropáti-
grupos distintos: os recetores ionotrópicos ou rece- ca. Assim, foi observado um aumento da expres-
tores de canais catiónicos ativados por ligandos são de P2Y R na microglia após lesão nervosa,
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(P2X R), e os recetores metabotrópicos ou receto- uma redução da hiperalgesia após a inibição
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res acoplados a proteínas G (P2Y R) . desses recetores 52,53 , ausência de desenvolvi-
1, 2, 4, 6, 11-14
Na microglia foi encontrada expressão de al- mento de alodinia em ratinhos knockout para o
guns subtipos de recetores purinérgicos, como P2Y R, e um alívio da alodinia pré-estabelecida
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é o caso do P2X R. A ativação tónica de P2X R após bloqueio por antagonistas do P2Y R . No
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é necessária para a manutenção da alodinia, tal entanto, visto que não foram detetadas diferen-
como verificado após bloqueio farmacológico ças nas alterações morfológicas e numéricas da
agudo do P2X R que induziu a reversão da alo- microglia entre ratinhos normais e knockout,
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dinia estabelecida. Além disso, os ratinhos sem sugere-se que o P2Y R não deverá ser neces- Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação.
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expressão de P2X R não apresentam alodinia sário para a ativação microglial, estando antes
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após lesão nervosa, enquanto a administração provavelmente implicado na mobilidade dos cor-
espinhal de microglia estimulada por P2X R pos celulares e processos dendríticos destas
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provocou o aparecimento de alodinia em ratos células, tal como algumas linhas de investigação
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normais , sugerindo que a ativação destes re- indicam .
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cetores na microglia é crucial para o desenvol- A ativação da microglia pelo ATP neuronal
vimento da alodinia. Foi ainda verificado que o causa a libertação de ATP e BDNF pela própria
P2X R é sobrerregulado após lesão nervosa, e microglia. O BDNF causa o colapso do gradien-
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embora os mecanismos pelos quais isto aconte- te aniónico transmembranar nos neurónios do
ce ainda não sejam completamente conhecidos, corno dorsal da medula espinhal, levando à in-
especula-se que a fibronectina possa estar en- versão da polaridade das correntes ativadas
volvida. De facto, as evidências que o indicam pelos neurotransmissores inibitórios GABA e gli-
são numerosas. Assim, os níveis desta proteína cina nesses neurónios, ocorrendo uma despola-
da matriz extracelular estão elevados entre três a rização ao invés de hiperpolarização. Tanto o
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sete dias após lesão , correspondendo ao tempo GABA como a glicina passam assim a ter uma
no qual os níveis proteicos de P2X R começam a ação excitatória e não inibitória, contribuindo
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aumentar . Para além disso, o bloqueio do rece- para uma hiperexcitabilidade neuronal que leva-
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tor da fibronectina diminuiu a sobrerregulação de rá à dor neuropática 54,55 .
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P2X R e a alodinia , e a fibronectina administra-
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da intratecalmente provocou um aumento da ex-
pressão de P2X R e alodinia, um comportamen- Proteínas de choque térmico
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to que não é verificado nos ratinhos com As HSP, já anteriormente referidas, são molé-
deficiência de P2X R. Igualmente, quando a mi- culas intracelulares cuja função é melhorar a DOR
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croglia em cultura foi estimulada pela fibronectina formação de estruturas proteicas com conforma-
apresentou níveis aumentados de proteína para ções nativas/ativas. Quando a célula está sujeita 31