Page 33 Volume 20 - N3 - 2012

Dor (2012) 20
a algum tipo de stress, as HSP são sobrerregu- nomeadamente a Lyn, a Src mais frequente na
ladas de modo a manter a funcionalidade normal microglia espinhal. De facto, o seu nível aumen-
da célula. No entanto, no caso de lesão grave, ta após lesão nervosa, e quando a Lyn não está
tal como a que acontece nos neurónios após presente ocorre uma redução da sobrerregula-
dano, as HSP são libertadas e ativam a glia. Esta ção de P2X R, que é normalmente observada em
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ativação é feita, quer através dos TLR, quer indu- condições de dor neuropática . Evidência varia-
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zindo uma expressão aumentada de ativadores da indica que ocorre primeiro ativação de ERK © Permanyer Portugal 2012
gliais nos neurónios ou glia sob stress. As HSP60, na microglia e depois ocorre também nos astró-
HSP70 e HSP96 são ativadoras de TLR já confir- citos, e que esta ativação sequencial nos dois
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madas , mas é sabido que outras moléculas po- tipos celulares é importante para a indução e
dem induzir a ativação de TLR na glia 13,56,57 . manutenção da dor neuropática, respetivamen-
Os subtipos TLR 2-4 são importantes receto- te. De facto as ERK parecem ser essenciais nos
res expressos na microglia e nos astrócitos em mecanismos de sinalização intracelular que
condições neuroinflamatórias , que estão so- ocorrem nas células gliais após lesão nervosa,
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brerregulados na medula espinhal após lesão e que levarão à produção de mediadores pró-in-
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nervosa , e que desempenham um papel chave flamatórios e pró-nociceptivos (para revisão,
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na iniciação da alodinia e hiperalgesia após le- consultar Shavit, et al. ).
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são nervosa . Quando a função dos TLR é inibi- Outro mecanismo intracelular que ocorre du-
da (quer por antagonistas ou por manipulação rante a ativação microglial é a expressão au-
molecular e genética), há redução da alodinia mentada de proteínas pertencentes à cascata
induzida por lesão nervosa, assim como uma do complemento. De facto esta é uma das al-
redução da expressão de marcadores micro- terações a nível transcripcional mais comum-
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gliais e da produção de citocinas inflamatórias . mente verificadas em modelos de dor neuropá-
tica. A sua importância pode ser inferida dos
Ativação microglial (Fig. 1) dados que confirmam que o seu bloqueio elimi-
Mecanismos intracelulares na as manifestações de alodinia e hipersensibi-
lidade .
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Pensa-se que as p38 são uma classe de
MAPK com uma função essencial no desenvol-
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vimento da dor neuropática . O p38 está envol- Ações provovadas pela ativação microglial
vido nas cascatas de sinalização intracelular A produção de citocinas pela microglia,
sensíveis ao Ca que respondem a vários estí- como IL-1β, TNF-α ou IL-6, contribui para a
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mulos extracelulares diferentes, tais como às indução da expressão de moléculas de adesão
citocinas, radiação ultravioleta, choque térmico celular, recrutamento de leucócitos T para o
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ao calor, choque osmótico, e está implicado na local de lesão, e ativação astrocitária . A ati-
diferenciação celular e apoptose 59,60 . Os níveis vação sequencial de microglia e depois de as-
de expressão de p38 aumentam após lesão ner- trócitos é sugerida pelos diferentes tempos de
vosa, e a sua expressão é bastante restrita às expressão de marcadores para cada um dos Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação.
células microgliais da medula espinhal. A inibi- tipos celulares. Assim, o ARNm para o CR3/
ção farmacológica da ação do p38 previne a CD11b microglial e a sua expressão proteica
instalação da alodinia, ou suprime-a se esta já precedem um aumento sustentado na expressão
estiver instalada. Vários estudos mostram que o de GFAP, após lesão nervosa . A ativação se-
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p38 é necessário para o desenvolvimento de quencial não significa que a microglia seja só
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uma alodinia sustentada . Uma das moléculas importante para a iniciação da dor crónica, uma
que ativa o p38 é a MMP-9, que é sobrerregula- vez que os aumentos da proteína CR3/CD11b
da nos neurónios dos GRD numa fase inicial de na medula espinhal podem ser detetados aos
indução de uma neuropatia. Foi também obser- dias 28 e 42 após lesão nervosa, quando o pro-
vado que a inibição do p38 antes de um estímu- cessamento anormal de dor já está completa-
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lo por MMP-9 previne que a alodinia se instale. mente instalado .
A MMP-9 regula a clivagem de pró-IL-1β, TNF-α A ativação de astrócitos pela microglia leva à
e CX3CL1, sendo provavelmente através destas libertação de quimiocinas específicas por esses
moléculas que exerce as sua ação como ativa- astrócitos, e ao consequente aumento dos seus
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dor de p38 . níveis, causando nova ativação de microglia na
Outras MAPK implicadas no processamento vizinhança, e nova libertação de substâncias
da dor neuropática são as cinases reguladas por prejudiciais (proteinases, ROS, NO) por parte de
sinais extracelulares (ERK, do inglês extracellu- microglia, que têm efeitos neurotóxicos no am-
lar signal-regulated kinases) . A expressão de biente vizinho. Gera-se um ciclo vicioso de ati-
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ERK5, um dos elementos da família, é bastan- vação glial que terá consequências a nível neu-
te restrita à microglia, e a sua supressão dimi- ronal, pois as substâncias libertadas pela
nui a ativação microglial, assim como a dor microglia e astrócitos ativados atuam de forma
DOR neuropática. Uma das moléculas que possivel- sinérgica como moléculas pró-nociceptivas, pro-
movendo a sensitização do SNC e contribuindo
mente ativa as ERK pertence à família das ci-
32 nases Src (SKC, do inglês Src-family kinases), para a dor neuropática .
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