Page 31 Volume 20 - N3 - 2012

Dor (2012) 20

© Permanyer Portugal 2012

Figura 1. Alguns mecanismos de ativação microglial pelos neurónios, e resultante ativação astrocítica e excitabilidade
neuronal aumentada. Sem o consentimento prévio por escrito do editor, não se pode reproduzir nem fotocopiar nenhuma parte desta publicação.
Os neurónios lesionados libertam várias substâncias capazes de provocar a ativação microglial. A CX3CL1, clivada
pelo MMP-9 ou pela catepsina S, ativa os recetores CX3CR1. Da mesma forma, o MCP-1 ativa o recetor CCR2 e o ATP
pode atuar via P2X R. Os recetores P2X R são sobrerregulados quer pela influência da fibronectina (com a mediação
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do TLR4) ou pela Lyn, da família das cinases Src. Ambas as vias de sobrerregulação envolvem a atividade de ERK. A
sinalização mediada pelos CX3CR1, CCR2 e P2X R originam atividade aumentada do p38, que simultaneamente induz
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a regulação da transcrição do NFκB, levando por último à libertação de citocinas pró-inflamatórias (IL-1β, IL-6, TNF-α),
prostaglandinas (PG), NO, espécies reativas de oxigénio (ROS), ATP e de BDNF. Estas substâncias, para além de
atuarem no neurónio, causam a ativação de astrócitos, com consequente formação de ondas ou oscilações de Ca
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através de redes astrocitárias, redução da atividade dos transportadores GLT-1, e à produção pelos astrócitos de mais
IL-1β, IL-6, TNF-α, PG, NO, ROS e ATP. Estas substâncias para além de atuarem no neurónio vão, por sua vez, ativar
mais microglia na vizinhança, gerando-se um ciclo vicioso de propagação de ativação de células gliais (com
consequências a nível neuronal) que se pensa poder estar na base de fenómenos de dor extraterritorial e dor em
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espelho, e da manutenção da dor . As substâncias inflamatórias libertadas tanto pela microglia como pelos astrócitos
vão também atuar no espaço sinático neuronal, sobrerregulando a expressão dos recetores de glutamato NMDA e
AMPA que funcionam como canais iónicos, e sub-regulando os recetores GABA. A ativação desses recetores pelo
glutamato em excesso presente no espaço sinático resultará num aumento da excitabilidade neuronal, causando um
aumento da transmissão de estímulos nóxicos e não-nóxicos e exacerbação da dor neuropática. O BDNF libertado
pela microglia ativada vai provocar a reversão dos potenciais mediados por neurotransmissores inibitórios como o
GABA e a glicina, fazendo com que em vez de hiperpolarização ocorra despolarização, contribuindo assim, também,
para uma excitabilidade aumentada dos neurónios do corno dorsal da medula espinhal 54,55 .
quimiocinas do tecido linFoide secundário (ccl21) e da lesão (nos GRD) para terminais pré-sinápti-
Proteína de 10kda induzida Por interFerão (cXcl10) cos na medula espinhal. Isto permite a ativação
distante da glia após lesão nervosa, visto que
A CCL21 e a CXCL10 são rapidamente indu- tanto os astrócitos como a microglia expressam
DOR zidas e empacotadas dentro de vesículas nos o CXCR3, o recetor comum a ambas as molécu-
neurónios danificados dos GRD, sendo poste-
las. Esta estimulação também induz transientes
30 riormente transportadas desde o local primário de cálcio e de cloreto assim como quimiotaxia,